A ritmicidade da cefaleia em salvas levou a vários estudos para comprovar a participação do hipotálamo na fisiopatogenia da doença.
Além da ritmicidade, o envolvimento hipotalâmico começou a ser sugerido principalmente pelas várias alterações hormonais detectadas nestes pacientes e pela resposta ao tratamento com lítio. A significativa queda dos níveis de testosterona plasmáticos nos pacientes com cefaleia em salvas durante a salva foi a primeira evidência do envolvimento hipotalâmico. Os estudos demonstraram diminuição nos níveis de testosterona plasmáticos, somente durante a salva, em pacientes com CS episódica.
A ativação hipotalâmica durante os ataques foi comprovada através de tomografia por emissão de pósitron (PET) e foi um divisor de águas na abordagem terapêutica. Além dos achados com o PET, estudos utilizando a ressonância magnética por espectroscopia demonstraram a presença de uma assimetria deste local. Parece que o hipotálamo póstero-inferior tem um volume maior nos pacientes com CS, dentro e fora da salva. As áreas encontradas nos estudos com diferentes exames foram idênticas.
Portanto, as novas descobertas em relação à CS impulsionaram novos tratamentos clínicos, com abordagens hormonais e cirúrgicos, com estimulações estereotáxicas no hipotálamo póstero-inferior, principalmente visando os pacientes sem resposta ao tratamento clínico.
Quanto ao tratamento clínico, o raciocínio é baseado em agentes que afetem direta ou indiretamente o hipotálamo. Este tipo de tratamento tem demonstrado eficácia em casos mais difíceis e não responsivos ao tratamento convencional.
De fato, sofrer de cefaleia em salvas intratável é uma atroz condição que afeta todos os aspectos da vida dos pacientes e pode até levar alguns deles a cometer suicídio como uma solução desesperada final para acabar com a dor. Mesmo os casos episódicos cuja salva está mais duradoura, muitas vezes necessitam de tratamentos mais eficazes para controle das crises. Essa nova abordagem surge como uma esperança para modificar o curso da doença.
Talvez o controle absoluto das crises o mais precoce possível possa encurtar o período das salvas ou aumentar o período de remissão, ou mesmo impedir que a dor episódica se torne crônica. Como esse processo continua desconhecido, visamos diminuir o sofrimento dos pacientes com cefaleia em salvas de difícil controle, diminuir as doses dos medicamentos em uso e até, quem sabe, mudar o padrão das crises.
Fisiologia dos hormônios sexuais, testosterona e o clomifeno
A testosterona se encontra baixa na maioria dos pacientes, tanto do sexo feminino, quanto do sexo masculino, independente da idade. O uso da reposição de testosterona direta não se mostrou eficaz. A partir daí, os pesquisadores observaram que o clomifeno, uma droga não esteroide, com propriedades estrogênicas e antiestrogênicas, apresentava resultados positivos em casos isolados. Devemos entender o mecanismo desta medicação para compreendermos o porque ela aumenta a testosterona de forma fisiológica, mecanismo que possivelmente interfere no hipotálamo diretamente.
O clomifeno é usado primariamente para pode induzir a ovulação em mulheres que não ovulam. Ele compete com o estrogênio endógeno nos receptores estrogênicos hipotalâmicos, impedindo o hipotálamo de reconhecer os níveis suficientes e diminuir a secreção de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina), não ocorrendo portanto, o feedback negativo. Sem ser interrompido, o hipotálamo continua a estimular a hipófise através do aumento da secreção de GnRH. A hipófise aumenta os níveis de FSH e LH e estes agirão nas gônadas estimulando os ovários e os testículos a produzirem estrogênios e androgênios.
No homem, o FSH estimula a espermatogênese pelas células dos túbulos seminíferos através da produção de estrogênios, enquanto o LH estimula a produção de testosterona pelas células intersticiais do testículo.
Na mulher, o FSH e LH estimulam os ovários a produzir progesterona e os estrógenos. Os estrógenos são responsáveis pelo desenvolvimento sexual feminino e também pelas alterações sexuais isocíclicas mensais. Os estrógenos são, na realidade, um conjunto de hormônios, denominados estradiol, estriol e estrona, sendo o mais ativo o estradiol E2. Eles possuem funções quase idênticas. Os estrógenos têm ação ampliada no organismo feminino e são literalmente responsáveis pelo estro (o lado feminino) do universo celular, anatômico e comportamental da mulher, com discreta manifestação no homem. Com atividade maximizada durante a menacma, tem ação no ovário (maturação do folículo e do óvulo), útero, vagina, colo uterino, fertilização e manutenção do feto. A progesterona é um hormônio ligado diretamente à reprodução, sendo liberada na segunda fase do ciclo, na intenção de preparar o corpo da mulher para uma possível gravidez. Estando grávida ou não, o comportamento da mulher muda e difere da fase estrogênica, anterior a esta.
Os principais produtos androgênicos produzidos pelos ovários são a dehidroepiandrosterona (DHEA), a testosterona e a androstenediona. A testosterona é considerada a mais potente dos androgênios.
Os hormônios esteroides produzidos pelas gônadas possuem um papel fundamental no metabolismo de lipídeos e proteínas. Dentre os androgênios, a testosterona exerce ação importante sobre os níveis circulantes de colesterol, elevando as lipoproteínas de alta densidade (HDL) e reduzindo as de baixa densidade (LDL).
Os androgênios também são produzidos nas suprarrenais. São eles a androstenediona, a dehidroepiandrosterona e o sulfato de dehidroepiandrosterona. Apesar de terem fraca atividade, são convertidos em testosterona (mais ativa) nos tecidos periféricos. Na suprarrenal são produzidas quantidades residuais de testosterona. Nas mulheres, a suprarrenal é responsável pelo suprimento de 50 a 60% das necessidades androgénicas mas, no homem, o significado biológico desta secreção é mínimo.
O uso do clomifeno em todas as cefaleias trigêmino-autonômicas tem sido relatado por alguns autores com resultados individuais consistentes, porém com poucos casos acompanhados.
Optar ou não por esse tratamento?
A opção por esse caminho terapêutico deve ser cautelosa e de preferência multiprofissional, em conjunto com o ginecologista, no caso das mulheres e com o urologista no caso dos homens.
Exames bioquímicos prévios devem ser realizados em todos os pacientes, com os seguintes itens avaliados: hemograma, glicose, ureia, creatinina, sódio, potássio, TGO, TGP, GGT, colesterol total e frações, triglicérides, dehidroepiandrosterona, testosterona total, testosterona livre, SHBG, índice de testosterona livre, androstenediona, FSH, LH, progesterona, estradiol E2 e PSA nos indivíduos do sexo masculino.
As pacientes do sexo feminino devem realizar USG transvaginal para avaliar a presença de cistos ovarianos, o que pode contraindicar esse tratamento.
Muito cuidado com gravidez, pois há estimulação ovariana e grande probabilidade de gravidez gemelar indesejada. Estimular o uso de preservativo ou DIU com liberação local de progesterona, pela maior segurança em relação ao DIU de cobre.
Todos esses exames devem ser repetidos mensalmente durante o tratamento.
Após o controle absoluto das crises e a ausência de “sensação” da dor por mais de 15 dias, a medicação deve ser retirada muito gradualmente. O uso não deve ultrapassar 6 meses.
Estudos adicionais estão em andamento e devem reforçar os resultados preliminares em relação à eficácia deste tipo de abordagem.
Outro caminho em relação ao distanciamento das salvas é a manutenção dos níveis de testosterona em valores normais, próximos aos limites superiores. Observa-se que mais de 90% dos pacientes apresentam valores abaixo ou próximos aos limites inferiores, não condizentes com a idade. Nestes casos em que os pacientes já se encontram fora da salva, a reposição deve ser convencional, através da administração da testosterona sob a forma mais adequada à necessidade da reposição e ao sexo. É importante ressaltar que estamos “engatinhando” neste conceito e mais estudos devem ser realizados para que esta seja uma conduta de rotina.
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